我国致病基因研究取得重要突破——三个新致病基因获国际权威OMIM系统认证

    基因变异如何影响人类健康是当代重要的科学问题之一，被《Science》杂志列为125个重大科学问题中的第四位。人类基因组约包含两万个编码基因。根据孟德尔遗传理论已发现数千个基因与人类疾病相关，奠定了医学遗传学的基础。然而，大量遗传现象无法用经典孟德尔学说解释，人类基因组中仍有约80%的基因与疾病的关系不明确。因此基因与疾病关系的研究已成为医学领域的重要方向。中国抗癫痫协会于2018年启动了中国癫痫基因1.0项目，旨在寻找癫痫新的致病基因和精准治疗的方法。项目启动以来已成功发现41个新的癫痫致病基因，其中10个为国际首次报道的新致病基因。近日，该项目发现的三个新致病基因USP25（OMIM：#621064）、ZFHX3（OMIM：#621500）、ATP6V0C（OMIM：#620465）成功获得国际权威遗传学OMIM系统认证，标志着我国致病基因研究领域取得了重要突破。

新的癫痫致病基因USP25的发现和致病机制研究   

      在线人类孟德尔遗传——OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）是全球独立的人类遗传疾病致病评估和认证权威机构。该机构主要对研究发现的致病基因，围绕基因克隆、变异验证、功能实验、家系共分离分析等方面开展严格审核，对证据充分、数据确凿的致病基因予以正式认证，并作全球唯一的6位数字编号，作为统一遗传标识。是临床上开展疾病诊断、遗传咨询、靶向治疗选择、预后评估及病因筛查的重要依据。OMIM系统始建于20世纪60年代初，已成为全球遗传领域致病基因认证的“金标准”。近60年间，OMIM系统已认证6701种单基因疾病及性状，明确了4714个致病基因，为临床实践和基础研究提供了坚实的遗传学证据支撑。

      中国癫痫基因1.0项目是由廖卫平教授发起和领导，全国多家医院专家共同参与。此次被OMIM系统认证的三个基因分别由广州医科大学的石奕武教授课题组、易咏红教授课题组、汪洁副研究员课题组完成，并通过进一步的研究明确其相应的致病机理。其致病证据充分而得到OMIM系统的权威认证。

      传统的致病基因发现主要以大家系为线索。但大家系形成需要特定的致病条件。随着研究的进展和社会家庭结构的变化，通过大家系发现致病基因的可能性越来越小，难以成为当代普遍适用的研究方法。人的生命依赖基因的正常功能，生命对不同基因的依赖性不一样，故不同的基因功能异常可能会导致不同的疾病。廖卫平教授从这一规律出发，总结了不同基因的依赖特性，原创性地提出了“基因依赖性原理”。并在此基础上建立了“3-I分析法”，即表型个体化（Individualization for each phenotype）、病例个体化（Individualization for each case）以及基因个体化（Individualization for each gene）。即对每一个病例或家系进行独立分析，筛选出遗传来源可以解释疾病在家庭中发生和人群中出现的变异，如新生变异、共分离变异等。并结合基因表达部位与时期、基因功能特征、基因负荷指标以及动物模型和既往表型证据等多维度信息，对候选致病基因的精准评估与可靠验证。本次三个基因的发现均是在此原创理论体系上取得的重要成果，为临床遗传诊断提供了全新的分子依据。也为癫痫精准治疗策略的研发和临床应用奠定了坚实基础。该研究成果将全球致病基因的研究水平推上了新的高度，彰显了我国在癫痫研究领域的国际领先地位。

OMIM链接：

https://www.omim.org/entry/621064

https://www.omim.org/entry/621500

https://www.omim.org/entry/620465